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“線粒體功能障礙+乳酸化+細(xì)胞衰老”輕松拿下Eur Heart J

更新時間:2024-11-19      點(diǎn)擊次數(shù):2027

動脈粥樣硬化與衰老密切相關(guān),是全球主要的死亡原因之一。越來越多的證據(jù)表明,血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的衰老在動脈粥樣硬化的形成中發(fā)揮重要作用。


VSMC的衰老不僅導(dǎo)致其數(shù)量減少,還影響了斑塊破裂后的修復(fù)能力,進(jìn)而增加斑塊的脆弱性。因此,深入探討VSMC衰老的新機(jī)制并尋找新的治療靶點(diǎn)是推動動脈粥樣硬化治療的重要方向。


細(xì)胞衰老通常是由多種因素引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞不可逆地停止生長。衰老細(xì)胞會釋放出多種生物活性物質(zhì),稱為衰老相關(guān)分泌表型(SASP),這些物質(zhì)破壞了組織微環(huán)境,并引發(fā)衰老相關(guān)的炎癥反應(yīng)。關(guān)于SASP在VSMC衰老及動脈粥樣硬化中的表觀遺傳調(diào)控仍存在明顯的研究空白。


衰老的VSMC經(jīng)歷了從線粒體氧化磷酸化到有氧糖酵解的代謝轉(zhuǎn)變,這種轉(zhuǎn)變導(dǎo)致乳酸的積累。乳酸不僅是能量代謝的重要調(diào)節(jié)劑,其過高的水平還被認(rèn)為與多種疾病的發(fā)展相關(guān)。因此,揭示乳酸及其代謝產(chǎn)物對衰老和動脈粥樣硬化的影響,將為理解這一疾病提供新視角。


腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白1(TRAP1)是熱休克蛋白家族的重要成員,參與細(xì)胞的代謝和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。已有研究表明,線粒體基因TRAP1在調(diào)控乳酸積累方面發(fā)揮著作用,并與衰老相關(guān)疾病密切相關(guān),但其在動脈粥樣硬化中的具體功能尚未被充分探索。


本研究全面探討TRAP1在VSMC衰老和動脈粥樣硬化中的作用。研究證明HDAC3是調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)衰老中H4K12la的重要因子,促進(jìn)SASP表達(dá)并加速細(xì)胞衰老,同時闡明了能量代謝與表觀遺傳功能的聯(lián)系,為衰老相關(guān)疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化)的治療提供了新見解與策略。



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相關(guān)研究由南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院團(tuán)隊(duì)于2024年8月1日發(fā)表在心血管頂級期刊European Heart Journal (歐洲心臟病學(xué)雜志,IF=37.6) 。具體研究思路解析如下:






 TRAP1調(diào)節(jié)VSMC衰老





研究目標(biāo):旨在探討線粒體基因TRAP1在血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)衰老中的作用,特別是在動脈粥樣硬化和高脂飲食條件下TRAP1的表達(dá)如何影響細(xì)胞衰老過程。


方法步驟:


(1)數(shù)據(jù)庫整合與基因篩選:研究者整合了衰老相關(guān)數(shù)據(jù)庫和MitoMiner數(shù)據(jù)庫,發(fā)現(xiàn)在Ras誘導(dǎo)的人VSMC中TRAP1顯著上調(diào),提示其可能與衰老相關(guān)。


(2)樣本分析:對動脈粥樣硬化患者和高脂飲食喂養(yǎng)的ApoeKO小鼠的主動脈組織進(jìn)行分析,結(jié)果顯示TRAP1及衰老標(biāo)志物(如P53、P21、P16)的表達(dá)水平升高,表明TRAP1與VSMC衰老相關(guān)。


(3)免疫熒光染色:通過免疫熒光染色觀察TRAP1與血管平滑肌細(xì)胞標(biāo)記物α-SMA的共定位,進(jìn)一步確認(rèn)TRAP1在動脈粥樣硬化斑塊中的表達(dá)。


(4)TRAP1敲低:進(jìn)行TRAP1敲低實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)TRAP1的缺失可以顯著降低Ras誘導(dǎo)的衰老標(biāo)志物,并改善線粒體功能和能量代謝。


(5)TRAP1過表達(dá):過表達(dá)TRAP1的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示,TRAP1過表達(dá)會顯著促進(jìn)VSMC的衰老,提示TRAP1在細(xì)胞衰老中的促效應(yīng)。


(6)衰老特征評估:評估VSMC衰老的特征,包括表型轉(zhuǎn)變(收縮表型相關(guān)基因表達(dá)下降,合成表型相關(guān)基因表達(dá)上升)、SA-β-Gal陽性細(xì)胞的數(shù)量以及細(xì)胞增殖能力的變化。


(7)SASP分析:研究TRAP1對衰老相關(guān)分泌表型(SASP)的影響,發(fā)現(xiàn)TRAP1沉默顯著降低了SASP的上調(diào)。


結(jié)果總結(jié):證實(shí)TRAP1作為一種與衰老相關(guān)的線粒體基因,對VSMC的衰老具有積極促進(jìn)作用。TRAP1的表達(dá)水平與動脈粥樣硬化和細(xì)胞衰老密切相關(guān),其缺失可改善線粒體功能并延緩衰老過程,而過表達(dá)則加速衰老。這些發(fā)現(xiàn)為理解細(xì)胞衰老機(jī)制提供了新的視角,并可能為相關(guān)疾病的治療提供潛在的靶點(diǎn)。


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圖1 TRAP1調(diào)節(jié)VSMC衰老





TRAP1是衰老VSMC中能量重編程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子


研究目標(biāo):探索TRAP1在Ras誘導(dǎo)的人血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)中的作用,特別是其如何影響線粒體功能和能量代謝。


實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):


(1)缺失TRAP1的影響:比較TRAP1缺失與正常情況對于線粒體損傷及代謝變化的影響,采用線粒體染色與Seahorse實(shí)驗(yàn)測定線粒體功能和糖酵解活性。


(2)代謝產(chǎn)物的檢測:評估缺失TRAP1后,乙酰輔酶A和檸檬酸的水平,分析能量代謝的轉(zhuǎn)變趨勢。


(3)關(guān)鍵酶的表達(dá)檢測:

通過Western blot和qPCR檢測糖酵解限速酶(如PFK1、HK2、PKM2)以及參與三羧酸循環(huán)(TCA)和電子傳遞鏈的酶的表達(dá)與活性。觀察TRAP1缺失是否上調(diào)PFK1的表達(dá),并分析這種變化對其他代謝途徑的影響。


(4)相互作用分析:

使用共免疫沉淀(CoIP)等技術(shù)驗(yàn)證TRAP1與PFK1之間的相互作用。檢測TRAP1對PFK1泛素化水平的影響,分析其如何通過降低泛素化促進(jìn)PFK1表達(dá)。


(5)干預(yù)實(shí)驗(yàn):


通過使用TRAP1抑制劑G-TPP和小干擾RNA(siRNA)靶向TRAP1,觀察對VSMC代謝的影響。檢測PFK1抑制劑對TRAP1過表達(dá)VSMC中線粒體功能的改善作用。


結(jié)果分析:TRAP1缺失能改善Ras誘導(dǎo)的VSMC線粒體損傷,減少能量代謝對糖酵解的傾斜,同時提高氧化磷酸化水平。PFK1的過表達(dá)對電子傳遞鏈的活性產(chǎn)生抑制作用,TRAP1通過與PFK1相互作用,在調(diào)節(jié)糖酵解途徑上發(fā)揮關(guān)鍵作用。


結(jié)論:TRAP1通過上調(diào)PFK1的表達(dá),抑制TCA循環(huán)和電子傳遞鏈活性,從而影響VSMC的能量代謝。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了TRAP1在衰老和動脈粥樣硬化中的重要角色,為未來治療策略的開發(fā)提供了新的視角。


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圖2 TRAP1是衰老VSMC中能量重編程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子






TRAP1介導(dǎo)的乳酸積累促進(jìn)VSMC衰老


研究背景:研究關(guān)注TRAP1在衰老人血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)中對乳酸生產(chǎn)的影響,以及乳酸在細(xì)胞衰老中的作用。


實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo):


(1)確定TRAP1敲低對VSMC中乳酸水平的影響。

(2)測試外源性補(bǔ)充乳酸是否能夠逆轉(zhuǎn)TRAP1敲低所引起的細(xì)胞衰老。


實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):


(1)TRAP1敲低:通過小干擾RNA(siRNA)靶向TRAP1,觀察衰老VSMC中的乳酸產(chǎn)量變化,使用Seahorse實(shí)驗(yàn)測定細(xì)胞的代謝功能,并通過Western blot(WB)和SA-β-Gal染色來評估細(xì)胞衰老和相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)。


(2)外源性乳酸補(bǔ)充在TRAP1敲低后補(bǔ)充外源性乳酸,檢測其對細(xì)胞衰老指標(biāo)的影響。


(3)乳酸抑制實(shí)驗(yàn):使用糖酵解抑制劑2-DG、乳酸脫氫酶抑制劑和針對乳酸脫氫酶的siRNA來降低乳酸產(chǎn)生,觀察這些處理對VSMC衰老的影響。


結(jié)果分析:


(1)發(fā)現(xiàn)TRAP1敲低確實(shí)降低了衰老VSMC中的乳酸產(chǎn)量,同時補(bǔ)充乳酸可以逆轉(zhuǎn)TRAP1敲低引起的衰老現(xiàn)象,包括衰老標(biāo)志物的減少和細(xì)胞增殖能力的提升。


(2)糖酵解抑制劑和乳酸脫氫酶的抑制也顯著降低了乳酸水平,并減輕了VSMC的衰老表現(xiàn),進(jìn)一步支持乳酸積累與TRAP1誘導(dǎo)衰老之間的關(guān)系。


結(jié)論:研究結(jié)果支持TRAP1通過增加乳酸積累來促進(jìn)VSMC衰老的假設(shè),說明乳酸作為關(guān)鍵代謝物在細(xì)胞衰老中的重要性。


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圖3 TRAP1介導(dǎo)的乳酸積累促進(jìn)VSMC衰老



TRAP1介導(dǎo)H4K12la促進(jìn)衰老VSMC中SASP激活



研究背景:本研究探討TRAP1介導(dǎo)的乳酸積累如何通過組蛋白H4K12乳酸化(H4K12la)促進(jìn)衰老的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)中衰老相關(guān)分泌表型(SASP)的激活。


實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):


(1)TRAP1敲低:通過敲低TRAP1,觀察Ras誘導(dǎo)的人VSMCs中整體蛋白乳酸化(特別是H4K12la)水平的變化,主要借助Western blot分析。


(2)H4K12la定位:使用超分辨率熒光成像觀察H4K12la在衰老VSMCs中的定位,尤其是在核膜的富集情況。


(3)外源乳酸補(bǔ)充:補(bǔ)充乳酸以檢測其是否能恢復(fù)TRAP1敲低后H4K12la水平的變化。


(4)驗(yàn)證H4K12la與SASP的關(guān)系:

通過ChIP-qPCR和核跑膠實(shí)驗(yàn)確認(rèn)H4K12la在SASP啟動子區(qū)域的富集,進(jìn)而分析H4K12la對SASP轉(zhuǎn)錄的影響。


(5)HDAC3的作用:

研究HDAC3在調(diào)節(jié)H4K12la和SASP中的作用,評估p300和HDAC1-3的催化功能,特別觀察HDAC3在Ras誘導(dǎo)的hVSMC中的表達(dá)變化。驗(yàn)證乳酸如何影響HDAC3的表達(dá),并通過Western blot和免疫熒光染色確認(rèn)其對H4K12la水平的影響。


(6)干預(yù)實(shí)驗(yàn):

過表達(dá)HDAC3以評估其對H4K12la、衰老標(biāo)志物和SASP表達(dá)的影響,使用轉(zhuǎn)錄技術(shù)檢測新生SASP轉(zhuǎn)錄物的變化。


(7)HDAC激動劑的實(shí)驗(yàn):

使用HDAC激動劑ITSA-1進(jìn)一步驗(yàn)證HDAC3在H4K12la介導(dǎo)的衰老中的作用,觀察其對H4K12la和SASP轉(zhuǎn)錄的影響。


研究結(jié)論:乳酸通過下調(diào)HDAC3表達(dá),增加H4K12la水平,進(jìn)而促進(jìn)VSMC的衰老和SASP的激活。這一機(jī)制提供了TRAP1在細(xì)胞衰老中的新見解,強(qiáng)調(diào)了乳酸和表觀遺傳修飾在衰老過程中的重要性。



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圖4 TRAP1介導(dǎo)H4K12la促進(jìn)衰老VSMC中SASP激活



阻斷 HDAC3 上調(diào) H4K12la 促進(jìn) VSMC 衰老


本研究旨在探討HDAC3在Ras誘導(dǎo)的衰老VSMCs中的作用,以及乳酸如何通過調(diào)節(jié)HDAC3表達(dá)來影響VSMC衰老和SASP(衰老相關(guān)分泌表型)的表達(dá)。


實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo):

確定Ras誘導(dǎo)的VSMCs中HDAC3的表達(dá)變化。

探究TRAP1敲低或乳酸如何影響HDAC3的表達(dá)。

評估HDAC3過表達(dá)對VSMC衰老及SASP表達(dá)的影響。

驗(yàn)證HDAC3激動劑ITSA-1在抑制H4K12乳酸化和衰老方面的作用。


實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):

Western blot分析:檢測Ras誘導(dǎo)的VSMCs中HDAC3的表達(dá)變化。過表達(dá)實(shí)驗(yàn):通過過表達(dá)HDAC3來觀察其對VSMC衰老及SASP表達(dá)的影響。


抑制劑實(shí)驗(yàn):使用HDAC3激動劑ITSA-1來驗(yàn)證其對H4K12乳酸化和衰老的影響。


染色質(zhì)免疫沉淀(ChIP)實(shí)驗(yàn):檢測H4K12乳酸化在SASP啟動子處的富集情況。


關(guān)鍵步驟:


HDAC3表達(dá)檢測:通過Western blot分析發(fā)現(xiàn)Ras誘導(dǎo)的VSMCs中HDAC3蛋白表達(dá)顯著下調(diào)。


TRAP1和乳酸的影響:TRAP1敲低或添加乳酸可以進(jìn)一步下HDAC3的表達(dá)


HDAC3過表達(dá)實(shí)驗(yàn):通過過表達(dá)HDAC3,發(fā)現(xiàn)其可以顯著減H4K12乳酸化,降低衰老標(biāo)志物和SASP的表達(dá),恢復(fù)細(xì)胞增殖能力。


HDAC3激動劑實(shí)驗(yàn):使用HDAC3激動劑ITSA-1可以有效防止H4K12乳酸化和衰老的增加。


ChIP實(shí)驗(yàn):驗(yàn)證HDAC3過表達(dá)對SASP啟動子處H4K12乳酸化和相關(guān)組蛋白修飾的影響。


結(jié)果分析:


Ras誘導(dǎo)的VSMCs中HDAC3表達(dá)顯著下降。


TRAP1敲低或添加乳酸可以進(jìn)一步下調(diào)HDAC3的表達(dá)。


HDAC3過表達(dá)可以顯著減少H4K12乳酸化,降低衰老標(biāo)志物和SASP的表達(dá),恢復(fù)細(xì)胞增殖能力。


HDAC3激動劑ITSA-1可以有效防止H4K12乳酸化和衰老的增加。


ChIP實(shí)驗(yàn)顯示,HDAC3過表達(dá)顯著降低SASP啟動子處H4K12乳酸化和相關(guān)組蛋白修飾的水平。


結(jié)論:


(1)乳酸通過抑制HDAC3的表達(dá)來增加H4K12乳酸化,從而促進(jìn)VSMC衰老。


(2)HDAC3的過表達(dá)可以減少H4K12乳酸化,降低衰老標(biāo)志物和SASP的表達(dá),恢復(fù)細(xì)胞增殖能力。


(3) HDAC3激動劑ITSA-1可以有效防止H4K12乳酸化和衰老的增加,支持HDAC3在VSMC衰老中的關(guān)鍵作用。


通過這些實(shí)驗(yàn),揭示了HDAC3在VSMC衰老和SASP表達(dá)中的重要作用,為治療衰老相關(guān)疾病提供了新的靶點(diǎn)和策略。


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圖5通過阻斷 HDAC3 上調(diào) H4K12la 可促進(jìn) VSMC 衰老



SMC特異性Trap1敲除可改善動脈粥樣硬化


研究目標(biāo):探索SMC特異性TRAP1敲除在高脂飲食(HFD)喂養(yǎng)的Apoe KO小鼠中對主動脈動脈粥樣硬化(AS)的影響,包括斑塊面積、穩(wěn)定性、衰老VSMC數(shù)量、H4K12乳酸化、能量代謝和SASP表達(dá)等。


實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):


小鼠模型:使用Apoe KO小鼠建立SMC特異性Trap1敲除小鼠(Apoe KO Trap1 SMCKO),并喂養(yǎng)它們正常飼料(NC)或高脂飲食(HFD),持續(xù)16周。


斑塊分析:采用Oil Red O染色觀察主動脈中的脂質(zhì)斑塊面積和穩(wěn)定性,通過免疫組織化學(xué)染色進(jìn)一步評估斑塊的穩(wěn)定性。


衰老和能量代謝檢查:通過免疫熒光染色和Western blot分析衰老標(biāo)志物(如P21)和H4K12乳酸化的表達(dá),同時評估SASP因子和細(xì)胞能量代謝的變化。


關(guān)鍵步驟:


斑塊面積測定:比較HFD喂養(yǎng)的Apoe KO Trap1 WT與Trap1 SMCKO小鼠,觀察主動脈斑塊面積的變化。

衰老及乳酸化水平評估:使用P21和α-SMA的免疫熒光染色確認(rèn)VSMC衰老,同時檢測H4K12乳酸化水平。

分化狀態(tài)及表型分析:評估在HFD喂養(yǎng)下VSMC的收縮表型與合成表型基因的表達(dá)變化。


結(jié)果分析:


斑塊面積和穩(wěn)定性:發(fā)現(xiàn)Trap1敲除小鼠中的斑塊面積顯著減少,且斑塊更穩(wěn)定。

衰老VSMC的減少:Trap1 SMCKO小鼠中衰老VSMC數(shù)量減少,H4K12乳酸化水平顯著降低,表明TRAP1在VSMC衰老中扮演重要角色。

能量代謝與SASP的改善:Trap1敲除導(dǎo)致乳酸產(chǎn)生和SASP表達(dá)顯著下降,說明VSMC的能量代謝得到改善。


結(jié)論:


(1)TRAP1通過增加H4K12乳酸化來促使VSMC衰老,從而推動動脈粥樣硬化的發(fā)展。

(2)SMC特異性Trap1敲除能夠顯著降低斑塊面積、增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性,并改善VSMC的代謝狀態(tài)及衰老特征,提示TRAP1可能是動脈粥樣硬化治療的新靶點(diǎn)。


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圖6 SMC 特異性Trap1敲除可改善動脈粥樣硬化



TRAP1 的藥理學(xué)抑制可抑制體內(nèi)動脈粥樣硬化發(fā)展



研究目標(biāo):探討TRAP1抑制劑G-TPP在高脂飲食(HFD)喂養(yǎng)的Apoe KO小鼠中對主動脈動脈粥樣硬化(AS)發(fā)展的影響,包括斑塊面積、壞死核心大小和膠原含量的變化。


實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):


小鼠模型:將HFD喂養(yǎng)的Apoe KO小鼠分為G-TPP處理組與對照組。毒性和代謝參數(shù)監(jiān)測:在給予G-TPP后,監(jiān)測小鼠的代謝參數(shù)確保不會對其代謝造成負(fù)面影響。

斑塊分析:通過油紅O染色、Masson染色、Sirius Red染色和H&E染色來評估主動脈斑塊面積、壞死核心大小及膠原含量。

衰老標(biāo)志物檢測:使用免疫熒光染色和Western blot分析P21、H4K12乳酸化(H4K12la)信號和SASP因子的表達(dá)。


關(guān)鍵步驟:


斑塊和膠原分析:比較G-TPP處理組與對照組小鼠主動脈的斑塊特征,包括面積、壞死核心大小及膠原含量。

衰老與乳酸化水平測定:觀察G-TPP處理是否能顯著降低VSMC中的P21和H4K12la水平,并評估MOVAS細(xì)胞中的衰老標(biāo)志物和SASP的表達(dá)。


結(jié)果分析:


斑塊改善:G-TPP處理顯著降低了HFD喂養(yǎng)的Apoe KO小鼠的主動脈斑塊面積和壞死核心大小,同時增加了膠原含量,表明動脈粥樣硬化得到了改善。

衰老標(biāo)志物的變化:在G-TPP治療后,免疫熒光和Western blot分析顯示小鼠主動脈中的P21和H4K12la信號顯著降低,表明VSMC的衰老程度減輕。

SASP的降低:G-TPP處理降低了MOVAS細(xì)胞中的SASP因子的表達(dá),進(jìn)一步支持了TRAP1抑制對衰老和炎癥反應(yīng)的影響。


結(jié)論:


使用TRAP1抑制劑G-TPP可以有效減緩HFD誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化發(fā)展,通過降低斑塊尺寸、增加膠原含量及減少VSMC的衰老標(biāo)志物,建立了TRAP1作為動脈粥樣硬化治療的新靶點(diǎn)。這些結(jié)果表明,抑制TRAP1可能是一種有前景的動脈粥樣硬化治療策略,值得在未來進(jìn)行更深入的研究和臨床應(yīng)用探索。


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圖7 TRAP1 的藥理學(xué)抑制可抑制體內(nèi)動脈粥樣硬化發(fā)展



通過 PROTAC 降解 TRAP1 治療動脈粥樣硬化


研究目標(biāo):探討通過PROTAC技術(shù)降解TRAP1作為治療動脈粥樣硬化的新策略,相較于傳統(tǒng)抑制劑,靶向蛋白降解具有更高的療效和特異性。


實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):


(1)候選化合物:識別小分子化合物16b(BP3),該化合物能夠促使TRAP1通過泛素化機(jī)制降解,依賴于cereblon(CRBN)。

(2)TRAP1降解實(shí)驗(yàn):通過Western blot分析評估BP3對TRAP1蛋白的降解效果,觀察在不同濃度下TRAP1的變化。

(3)評估細(xì)胞毒性:實(shí)施初步毒性評估,確認(rèn)BP3在高濃度下對細(xì)胞的毒性有限,確保其應(yīng)用安全。

(4)體內(nèi)實(shí)驗(yàn):

小鼠模型:在高脂飲食(HFD)條件下對ApoeKO小鼠進(jìn)行BP3治療,分析其對斑塊面積、壞死核心和膠原蛋白含量的影響。

生理參數(shù)監(jiān)測:監(jiān)測小鼠在治療前后的體重、血壓和血脂,確保BP3對這些生理參數(shù)沒有顯著影響。


實(shí)驗(yàn)結(jié)果:BP3能夠有效誘導(dǎo)TRAP1的降解,顯著減少VSMC的衰老和動脈粥樣硬化的相關(guān)病變;BP3治療后,小鼠主動脈中的斑塊面積和壞死核心顯著減少,并且膠原含量增加,顯示出動脈粥樣硬化的改善;還發(fā)現(xiàn)BP3處理降低了相關(guān)衰老標(biāo)志物、H4K12la和SASP的表達(dá),體現(xiàn)出TRAP1的降解效果。


結(jié)論:通過BP3降解TRAP1,顯示出其作為動脈粥樣硬化治療的新方式的潛力。這一研究結(jié)果為未來的臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。


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圖8 通過 PROTAC 降解 TRAP1 治療動脈粥樣硬化




機(jī)制探討



本研究發(fā)現(xiàn)線粒體蛋白TRAP1在血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)衰老及動脈粥樣硬化中起重要作用,誘導(dǎo)組蛋白微環(huán)境變化并促進(jìn)衰老進(jìn)程。


TRAP1的上調(diào)促進(jìn)糖酵解,導(dǎo)致乳酸積累。積累的乳酸通過抑制組蛋白賴氨酸去乙?;窰DAC3,增強(qiáng)H4K12乳酸化(H4K12la),從而促進(jìn)衰老相關(guān)分泌表型(SASP)轉(zhuǎn)錄,加劇動脈粥樣硬化。這一機(jī)制揭示了細(xì)胞代謝與表觀遺傳調(diào)控之間的相互作用,為TRAP1作為潛在治療靶點(diǎn)提供了依據(jù)。


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TRAP1的作用:TRAP1是線粒體功能的重要調(diào)節(jié)因子,其基因敲除小鼠在與年齡相關(guān)的疾病中表現(xiàn)出的發(fā)病率降低。此研究中,TRAP1在衰老VSMC中的過表達(dá)導(dǎo)致糖酵解上調(diào),從而影響能量代謝。


組蛋白乳酸化的作用:組蛋白乳酸化在多種生物過程中發(fā)揮重要作用,并在與衰老相關(guān)的SASP激活中起關(guān)鍵角色。本研究強(qiáng)調(diào)H4K12la在衰老特異性染色質(zhì)微環(huán)境的構(gòu)建中的作用。


HDAC3作為關(guān)鍵因子:HDAC3被確定為調(diào)節(jié)H4K12la的重要酶,它的抑制導(dǎo)致H4K12la水平升高,SASP增強(qiáng),進(jìn)而促進(jìn)VSMC衰老,為動脈粥樣硬化的治療提供了新的靶點(diǎn)。


代謝與表觀遺傳學(xué)的交互:研究揭示了乳酸代謝與組蛋白修飾之間的新聯(lián)系,表明代謝信號在衰老和動脈粥樣硬化中的重要性,提出代謝-表觀遺傳串?dāng)_的觀點(diǎn),并引出對其他代謝中間體的研究。


細(xì)胞衰老對健康的影響:細(xì)胞衰老與多種疾病密切相關(guān),包括心血管疾病,線粒體功能損傷和代謝異常在細(xì)胞衰老中起核心作用。本研究指出:


(1)衰老的VSMC中糖酵解水平升高,推動進(jìn)一步探索細(xì)胞代謝重編程的機(jī)制;


(2)研究還指出腫瘤藥物(如他莫昔芬和TRAP1抑制劑G-TPP)在動脈粥樣硬化治療中的潛在應(yīng)用,強(qiáng)調(diào)了重新利用抗腫瘤藥物來應(yīng)對衰老驅(qū)動的心血管疾病的可能性;


(3)PROTAC BP3作為新型藥物,能夠高效誘導(dǎo)TRAP1降解,顯示出治療動脈粥樣硬化的潛力,并具備較高的選擇性和較低的細(xì)胞毒性。


局限性與未來研究方向:盡管乳酸對HDAC3的抑制影響明顯,但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究,未來在細(xì)胞代謝與表觀遺傳學(xué)交互方面的研究仍有廣闊空間。


參考文獻(xiàn):

[1] Li X, et al. TRAP1 drives smooth muscle cell senescence and promotes atherosclerosis via HDAC3-primed histone H4 lysine 12 lactylation. Eur Heart J. 2024 Aug. 
doi:10.1093/eurheartj/ehae379



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